Il sorprendente Ruolo dei Proteoglicani “fisiologici” nell’Aterogenesi secondo la Teoria della Risposta alla Ritenzione di Williams-Tabas. Ultimo Commento.

Con questo ultimo post finisce la mia lettura  critica della Teoria della Risposta alla Ritenzione  di Williams-Tabas.

L’affermazione  conclusiva , usata dagli Autori in forma condizionale,  è assai significativa:

“If this (= quanto scritto nella parte precedente dell’articolo ormai noto e da me sottoposto a critica costruttiva, N.d.R.!) reflects the situation in the arterial intima, the increased capacity of the proteoglycans to bind the modified lipoproteins may lead to their accumulation within the extracellular matrix of the intima”.

Sembrerebbe che gli Autori ignorino che i proteoglicani della parete arteriosa,  rappresentati in maggioranza dall’acido jaluronico nelle  tre forme differenti strutturalmente e funzionalmente  al termine delle tre differenti vie di sintesi, mostrano un rapporto alterato esclusivamente nelle sedi del Reale Rischio Congenito arteriosclerotico, a partire però dal secondo anno di età, come dimostra la Valutazione SBQ dei glicocalici.

La capacità dei GAG  alterati di legare in eccesso molecole ricche di colesterolo e trigliceridi, aggregati soprattutto sotto la precedente influenza della ASMasi, impedendo loro di lasciare la parete arteriosa,  si manifesta successivamente, cioè tardivamente rispetto alle prime alterazioni vaso-parietali evidenziate con la SBQ.

Se non sono considerati con la dovuta attenzione i dati semeiotico-biofici-quantistici della Teoria Microcircolatoria SBQ dell’Aterogenesi, rivolta  agli eventi arteriosi nel  PRIMO decennio di vita, presenti  nelle sole zone arteriose sede di Reale Rischio Congenito di CVD, la fisiopatologia dell’ATS continuerà a rimanere l’enigma attuale,  e  pertanto rappresenterà anche in futuro  la causa principale dell’epidemia di CVD, notoriamente una epidemia in continuo aumento.

Nella teoria di Williams e Tabas sono stati purtroppo trascurati i fondamenti essenziali dell’aterogenesi, i soli in grado di spiegare l’insorgenza della CVD in individui senza significativi fattori di rischio ambientali, l’esatta localizzazione e natura delle HP zones ed LP zones, la sede circoscritta della Minimal Lesions, il decorso morboso  completamente differente nello stesso individuo, da arteria ad  arteria, e tra i vari pazienti colpiti da ATS, etc.
In un altro articolo,  pubblicato in Arterioscler Thromb Vasc Biol.,  messo in rete  il 31 luglio del 2008, doi:  10.1161/ATVBAHA.108.173344     PMCID: PMC2562252 NIHMSID: NIHMS60384

http://ukpmc.ac.uk/articles/PMC2562252//reload=0;jsessionid=FIpVEPlT7eHFDHuU66Mm.4 , dal titolo,   “Acid Sphingomyelinase Promotes Lipoprotein Retention within Early Atheromata and Accelerates Lesion Progression”, firmato da  Cecilia M. Devlin, Andrew R. Leventhal, George Kuriakose, Edward H. Schuchman, Kevin Jon Williams, and Ira Tabas,  si legge:

“The key initial step in atherogenesis is the subendothelial retention of apolipoprotein B-containing lipoproteins”.

Una ovvia riflessione su questa sorprendente affermazione: dal momento che, secondo gli Autori, questa ritenzione lipidica avviene precocemente, quando la dislipidemia non esiste, ad opera dei “normali, fisiologici” Proteoglicani,  in una regione sub-endoteliale  che non è alterata (!), perché tutte  le arterie non sono ugualmente colpite da ATS e non tutti gli individui sono arteriosclerotici?

Segue  un affermazione stupefacente e più volte incontrata  nell’articolo:

“Acid sphingomyelinase (acid SMase), an enzyme present extracellularly within the arterial wall, strongly enhances lipoprotein retention in model systems in vitro, and retained lipoproteins in human plaques are enriched in ceramide, an SMase product”.

Sospendo ogni giudizio sulla validità ed importanza degli esperimenti “in vitro”, come quello di cui sono riferiti i dati,  perché leggo subito dopo che “We now sought to test a direct, causative role for acid SMase in lipoprotein retention and atherogenesis in vivo”.

Al contrario,  insisto nel ricordare che la sfingomielinasi acida – cioè attiva particolarmente in ambiente a pH acido –  si trova ubiquitaria, cioè a dire,  si tratta di un enzima fisiologico, che però svolge la sua massima attività in condizioni di acidosi, donde il termine ASMasi.

Inoltre, i risultati della ricerche degli Autori dell’articolo citato sopra hanno dimostrato che in topi knok-out per ASMasi erano statisticamente più risparmiati da lesioni arteriosclerotiche dei topi (wild-type) con normale corredo di questo enzima, senza però fare riferimento al pH del locale istangio.

Ed ecco le sorprendenti conclusioni degli Autori:

“These findings support a causal role for acid SMase in lipoprotein retention and lesion progression and provides further support for the response-to-retention model of atherogenesis. The key initial step in early atherogenesis is the retention, or trapping, of apoB-lipoproteins within the subendothelium of focal, susceptible regions of the arterial tree.^1–3 Retained and modified lipoproteins provoke a series of biologic responses that can explain all subsequent features of early atherogenesis.^1,2 Lipoprotein retention within pre-lesional segments initially involves direct binding of positively charged domains on apoB to negatively charged elements of arterial matrix, chiefly proteoglycans ^4,5.”.

In realtà,  è inquietante  il silenzio  degli Autori sia sulla natura fisiologica della SMasi acida sia sul perché a livello di intima l’ambiente è diventato acido nei primi stadi dell’aterogenesi, cioè dopo il PRIMO anno di vita, ed  in sedi assai circoscritte.

Mistero!

Finora mai affrontati dagli Autori delle numerose teorie dell’aterosclerosi,  i punti essenziali alla base di una soddisfacente teoria, cioè di una soluzione dei problemi riguardanti fisio-patologia  l’aterogenesi, a mio parere, sono tre:

1) la citopatia mitocondriale prevalentemente funzionale, ormai nota in Letteratura come ICAEM (English: CAEMH) , Istangiopatia Congenita Acidosica Enzimo-Metabolica;

2) il fenomeno della Eteroplasmia Mitocondriale, intra- ed extra-cellulare;

3) L’acidosi ben circoscritta della parete arteriosa, a partire dal secondo anno di vita, causata dal rimodellamento dei Vasa Vasorum,  e dalla conseguente Iperstomia Permanente delle AVA,  dipendente dall’alterazione del genoma delle locali cellule parenchimali maggiormente colpite dall’ICAEM.

La Teoria Microcircolatoria SBQ dell’Aterogenesi  è fondata sulla valutazione CLINICA degli eventi parieto-vasali  sopra ricordati, a partire dal PRIMO giorno di vita fino ai dieci anni d’età.

Ne derivano i  tre stadi della Teoria, la cui analisi offre una inconfutabile spiegazione dell’insorgenza dell’acidosi vaso-parietale, causata dal rimodellamento dei Vasa Vasorum.

 Si spiega in tal modo il Fenomeno dell’Eteroplasmia Mitocondriale,  la circoscritta disfunzione endoteliale dove più intensa è l’ICAEM,  la sintesi alterata dei GAG  da parte delle sole cellule (fibroblasti, smooth muscle cells di tipo secernente, endoteli, etc.) interessate alla compromissione intensa del mit-DNA e quindi del n-DNA, ed in particolare dell’alterata sintesi dell’Acido Jaluronico nelle sue tre differenti forme, come mi permette di affermare la Valutazione clinica SBQ del glicocalice a partire dal secondo anno di vita.

Solo sulla base di questi dati CLINICI è possibile una soddisfacente  spiegazione della penetrazione – in quantità  patologica – nello spazio sub-endoteliale di molecole ricche di lipidi, anche in assenza di significativa dislipidemia – quasi mai presente in questi stadi veramente iniziali – e il loro intrappolamene, con successiva immobilizzazione,  nella matrice intimale ad opera della fisiologica Sfingomielinasi acida che solo in un simile ambiente dal pH ridotto può svolgere la sua attività nella maniera ottimale.

Certamente la Teoria di Williams-Tabas è politicamente più corretta di quella Microcircolatoria SBQ ed in perfetta condivisione dei dogmi del Framingham Heart ECONOMIC Study.

Ecco la prudente, ma comprensibile conclusione del lavoro sopra-citato: “Finally, to the extent that the study here adds support to the link between lipoprotein retention and atherogenesis, there may be promise for other therapeutic strategies directed against the interaction of apoB-containing lipoproteins with subendothelial matrix molecules”. Il grassetto è mio. N.d.R!

PS

Sono disposto ad offrire ai Professori Kevin J. Williams  e Ira Tabas  ulteriori spiegazioni, se necessarie e richiestemi in privato,  sul  perché la CVD è la prima causa di morte nei Paesi dell’Occidente, nonostante le numerose teorie dell’aterosclerosi, inclusa quella della Risposta alla Ritenzione.

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Nuova Teoria dell’Aterosclerosi presentata a Napoli i 18 Novembre 2012. E’ proprio necessaria?

Come riferito in un precedente articolo in “La Voce”, a Napoli , il 18 Novembre pv., in una realazione che terrò al termine del Corso di Formazione in SBQ  www.sisbq.org,   illustrerò la Teoria Microcircolatoria Semeiotico-Biofisico-Quantistica dell’Aterosclerosi nella sua forma aggiornata.

Al momento, chi è interessato all’argomento, può leggere l’articolo introduttivo  alla URL http://www.sisbq.org/uploads/5/6/8/7/5687930/ats_qbs__mctheory.pdf

Le teorie sull’ATS sono numerose: evidentemente nessuna sa rispondere alle tante, essenziali domande . Per esempio, perchè senza fattori significativi di rischio di ATS, molti soggetti, come chi scrive, sono colpiti da IMA “improvviso e imprevisto”, seguito magari da arresto cardiaco per FV?

Al centro della riflessione sulla ezio-patogenesi della CVD sta  l’alterazione della crasi ematica da iper-dis-lipoproteinemia, omocistenemia,  glicemia, fibrinogeno, etc., oppure una generica sofferenza dei Vasa Vasorum.

Tuttavia, è noto che la CVD insorge pure  in individui senza questi fattori d rischio – circa 300! – mentre la CVD è assente in individui fumatori con alterata crasi ematica ed ipertensione.

Per quanto riguarda la patologia dei Vasa Vasorum, nessun Autore è in condizioni di precisarne la data di insorgenza e il tipo di alterazione microvasale. In un lavoro del 2007, Erik L. Ritman e Amir Lerman,  dopo aver sottolineato l’importanza dei Vasa Vasorum alterati nell’aterogenesi , affermano che “To date, none of these aspects concerning the vasa vasorum is well understood or fully established”.

Infatti, nonostante l’applicazione della raffinata TAC tridimensionale, nessun Autore è in condizioni di valutare con esattezza funzione e struttura dei microvasi della parete ateriosa, specialmente nel primo anno di vita,  auspicabilmente  alla NASCITA, precisando la reale natura del danno dei microvasi.

A seguito del troppo gettonato Framingham Heart ECONOMIC Study, l’attenzione degli studiosi si è concentrata sul colesterolo “cattivo”, in eccesso, e su quello “buono”, in difetto”, nella cieca ignoranza del Reale Rischio Congenito di CVD, caratterizzato dal Rimodellamento Microcircolatorio!

Il risultato di  tutte queste teorie – puntellate da tante Ipotesi a Hoc – è noto persino allo scolaretto di G. Bateson: La CVD è una epidemia in aumento ed è  la PRIMA causa di morte nei Paesi Occidentali.

A Napoli, saranno illustrati i veri motivi per cui ogni settimana i mass-media annunciano, con articoli strappa-lacrime, morti per arresto cardiaca da Infarto Miocardico “improvviso e imprevisto”, in soggetti tenuti sotto controllo medico: Il Secolo XIX di OGGI, lunedì 2 ottobre 2012, URL   http://www.ilsecoloxix.it/p/la_spezia/2012/10/21/APSRaQlD-muzzerone_infarto_scalata.shtml

To be continued …….