Il sorprendente Ruolo dei Proteoglicani “fisiologici” nell’Aterogenesi secondo la Teoria della Risposta alla Ritenzione di Williams-Tabas. Ultimo Commento.

Con questo ultimo post finisce la mia lettura  critica della Teoria della Risposta alla Ritenzione  di Williams-Tabas.

L’affermazione  conclusiva , usata dagli Autori in forma condizionale,  è assai significativa:

“If this (= quanto scritto nella parte precedente dell’articolo ormai noto e da me sottoposto a critica costruttiva, N.d.R.!) reflects the situation in the arterial intima, the increased capacity of the proteoglycans to bind the modified lipoproteins may lead to their accumulation within the extracellular matrix of the intima”.

Sembrerebbe che gli Autori ignorino che i proteoglicani della parete arteriosa,  rappresentati in maggioranza dall’acido jaluronico nelle  tre forme differenti strutturalmente e funzionalmente  al termine delle tre differenti vie di sintesi, mostrano un rapporto alterato esclusivamente nelle sedi del Reale Rischio Congenito arteriosclerotico, a partire però dal secondo anno di età, come dimostra la Valutazione SBQ dei glicocalici.

La capacità dei GAG  alterati di legare in eccesso molecole ricche di colesterolo e trigliceridi, aggregati soprattutto sotto la precedente influenza della ASMasi, impedendo loro di lasciare la parete arteriosa,  si manifesta successivamente, cioè tardivamente rispetto alle prime alterazioni vaso-parietali evidenziate con la SBQ.

Se non sono considerati con la dovuta attenzione i dati semeiotico-biofici-quantistici della Teoria Microcircolatoria SBQ dell’Aterogenesi, rivolta  agli eventi arteriosi nel  PRIMO decennio di vita, presenti  nelle sole zone arteriose sede di Reale Rischio Congenito di CVD, la fisiopatologia dell’ATS continuerà a rimanere l’enigma attuale,  e  pertanto rappresenterà anche in futuro  la causa principale dell’epidemia di CVD, notoriamente una epidemia in continuo aumento.

Nella teoria di Williams e Tabas sono stati purtroppo trascurati i fondamenti essenziali dell’aterogenesi, i soli in grado di spiegare l’insorgenza della CVD in individui senza significativi fattori di rischio ambientali, l’esatta localizzazione e natura delle HP zones ed LP zones, la sede circoscritta della Minimal Lesions, il decorso morboso  completamente differente nello stesso individuo, da arteria ad  arteria, e tra i vari pazienti colpiti da ATS, etc.
In un altro articolo,  pubblicato in Arterioscler Thromb Vasc Biol.,  messo in rete  il 31 luglio del 2008, doi:  10.1161/ATVBAHA.108.173344     PMCID: PMC2562252 NIHMSID: NIHMS60384

http://ukpmc.ac.uk/articles/PMC2562252//reload=0;jsessionid=FIpVEPlT7eHFDHuU66Mm.4 , dal titolo,   “Acid Sphingomyelinase Promotes Lipoprotein Retention within Early Atheromata and Accelerates Lesion Progression”, firmato da  Cecilia M. Devlin, Andrew R. Leventhal, George Kuriakose, Edward H. Schuchman, Kevin Jon Williams, and Ira Tabas,  si legge:

“The key initial step in atherogenesis is the subendothelial retention of apolipoprotein B-containing lipoproteins”.

Una ovvia riflessione su questa sorprendente affermazione: dal momento che, secondo gli Autori, questa ritenzione lipidica avviene precocemente, quando la dislipidemia non esiste, ad opera dei “normali, fisiologici” Proteoglicani,  in una regione sub-endoteliale  che non è alterata (!), perché tutte  le arterie non sono ugualmente colpite da ATS e non tutti gli individui sono arteriosclerotici?

Segue  un affermazione stupefacente e più volte incontrata  nell’articolo:

“Acid sphingomyelinase (acid SMase), an enzyme present extracellularly within the arterial wall, strongly enhances lipoprotein retention in model systems in vitro, and retained lipoproteins in human plaques are enriched in ceramide, an SMase product”.

Sospendo ogni giudizio sulla validità ed importanza degli esperimenti “in vitro”, come quello di cui sono riferiti i dati,  perché leggo subito dopo che “We now sought to test a direct, causative role for acid SMase in lipoprotein retention and atherogenesis in vivo”.

Al contrario,  insisto nel ricordare che la sfingomielinasi acida – cioè attiva particolarmente in ambiente a pH acido –  si trova ubiquitaria, cioè a dire,  si tratta di un enzima fisiologico, che però svolge la sua massima attività in condizioni di acidosi, donde il termine ASMasi.

Inoltre, i risultati della ricerche degli Autori dell’articolo citato sopra hanno dimostrato che in topi knok-out per ASMasi erano statisticamente più risparmiati da lesioni arteriosclerotiche dei topi (wild-type) con normale corredo di questo enzima, senza però fare riferimento al pH del locale istangio.

Ed ecco le sorprendenti conclusioni degli Autori:

“These findings support a causal role for acid SMase in lipoprotein retention and lesion progression and provides further support for the response-to-retention model of atherogenesis. The key initial step in early atherogenesis is the retention, or trapping, of apoB-lipoproteins within the subendothelium of focal, susceptible regions of the arterial tree.^1–3 Retained and modified lipoproteins provoke a series of biologic responses that can explain all subsequent features of early atherogenesis.^1,2 Lipoprotein retention within pre-lesional segments initially involves direct binding of positively charged domains on apoB to negatively charged elements of arterial matrix, chiefly proteoglycans ^4,5.”.

In realtà,  è inquietante  il silenzio  degli Autori sia sulla natura fisiologica della SMasi acida sia sul perché a livello di intima l’ambiente è diventato acido nei primi stadi dell’aterogenesi, cioè dopo il PRIMO anno di vita, ed  in sedi assai circoscritte.

Mistero!

Finora mai affrontati dagli Autori delle numerose teorie dell’aterosclerosi,  i punti essenziali alla base di una soddisfacente teoria, cioè di una soluzione dei problemi riguardanti fisio-patologia  l’aterogenesi, a mio parere, sono tre:

1) la citopatia mitocondriale prevalentemente funzionale, ormai nota in Letteratura come ICAEM (English: CAEMH) , Istangiopatia Congenita Acidosica Enzimo-Metabolica;

2) il fenomeno della Eteroplasmia Mitocondriale, intra- ed extra-cellulare;

3) L’acidosi ben circoscritta della parete arteriosa, a partire dal secondo anno di vita, causata dal rimodellamento dei Vasa Vasorum,  e dalla conseguente Iperstomia Permanente delle AVA,  dipendente dall’alterazione del genoma delle locali cellule parenchimali maggiormente colpite dall’ICAEM.

La Teoria Microcircolatoria SBQ dell’Aterogenesi  è fondata sulla valutazione CLINICA degli eventi parieto-vasali  sopra ricordati, a partire dal PRIMO giorno di vita fino ai dieci anni d’età.

Ne derivano i  tre stadi della Teoria, la cui analisi offre una inconfutabile spiegazione dell’insorgenza dell’acidosi vaso-parietale, causata dal rimodellamento dei Vasa Vasorum.

 Si spiega in tal modo il Fenomeno dell’Eteroplasmia Mitocondriale,  la circoscritta disfunzione endoteliale dove più intensa è l’ICAEM,  la sintesi alterata dei GAG  da parte delle sole cellule (fibroblasti, smooth muscle cells di tipo secernente, endoteli, etc.) interessate alla compromissione intensa del mit-DNA e quindi del n-DNA, ed in particolare dell’alterata sintesi dell’Acido Jaluronico nelle sue tre differenti forme, come mi permette di affermare la Valutazione clinica SBQ del glicocalice a partire dal secondo anno di vita.

Solo sulla base di questi dati CLINICI è possibile una soddisfacente  spiegazione della penetrazione – in quantità  patologica – nello spazio sub-endoteliale di molecole ricche di lipidi, anche in assenza di significativa dislipidemia – quasi mai presente in questi stadi veramente iniziali – e il loro intrappolamene, con successiva immobilizzazione,  nella matrice intimale ad opera della fisiologica Sfingomielinasi acida che solo in un simile ambiente dal pH ridotto può svolgere la sua attività nella maniera ottimale.

Certamente la Teoria di Williams-Tabas è politicamente più corretta di quella Microcircolatoria SBQ ed in perfetta condivisione dei dogmi del Framingham Heart ECONOMIC Study.

Ecco la prudente, ma comprensibile conclusione del lavoro sopra-citato: “Finally, to the extent that the study here adds support to the link between lipoprotein retention and atherogenesis, there may be promise for other therapeutic strategies directed against the interaction of apoB-containing lipoproteins with subendothelial matrix molecules”. Il grassetto è mio. N.d.R!

PS

Sono disposto ad offrire ai Professori Kevin J. Williams  e Ira Tabas  ulteriori spiegazioni, se necessarie e richiestemi in privato,  sul  perché la CVD è la prima causa di morte nei Paesi dell’Occidente, nonostante le numerose teorie dell’aterosclerosi, inclusa quella della Risposta alla Ritenzione.

Pubblicità

Teorie dell’Aterogenesi a Confronto: Stagnaro-Caramel versus Williams-Tabas. Terza Parte.

Con questo terzo articolo continuo l’analisi critica-costruttiva della Teoria della Risposta alla Ritenzione di Williams-Tabas  alla luce della Teoria Microcircolatoria Semeiotico-Biofisico-Quantistica di Stagnaro-Caramel.

Considero una simile Lettura assai utile per spiegare finalmente quanto ancora non è stato chiarito del processo, lento e dannoso, dell’aterogenesi, una epidemia in aumento e le cui complicazioni rappresentano, per generale ammissione, la Prima Causa di Morte in Occidente.

Subito dopo quanto riferito e commentato nel Post di ieri, scrivono gli illustri Colleghi d’oltre Oceano:

“A central role for cholesterol-rich apoB lipoproteins is now clear, but there has been a long controversy regarding triglyceride-rich particles (TRPs) and atherogenesis. Epidemiologic studies have shown a link, although the direct importance of this link has been clouded by the common association of hypertriglyceridemia with additional atherogenic factors, particularly insulin resistance, hypertension, low plasma high-density lipoprotein (HDL) concentrations, and the presence of small dense low-density lipoproteins (LDL). Moreton⁹ and Zilversmit¹⁰ advocated a direct role for post-prandial TRPs, which can carry a substantial amount of cholesterol.¹¹ Moreover, despite their size, TRPs penetrate into the arterial wall and become retained there.^12,13 Extracellular matrix is key to this retention, chiefly involving arterial proteoglycans,^14–16 and proteoglycan-binding sequences were identified in apoB₁₀₀ and apoB₄₈ and shown to be pathogenically essential in the initiation of atherogenesis in vivo, though mainly for LDL.¹⁷” (Il grassetto è mio, N.d.R.!)

“A central role for cholesterol-rich apoB lipoproteins is now clear, …”. Se le lipoproteine ApoB ricche di colesterolo recitano un ruolo centrale nell’aterogenesi, in sintonia col Framingham Heart ECONOMIC Study (sintonia che apre le porte di tutte le Redazioni di peer-reviews…alla pubblicazione di articoli), chiedo a  Kevin J.Williams e a I.Tabas perché queste particolari lipoproteine  non sono ritenute ovunque, cioè in tutte le zone di tutte le pareti arteriose, ma esclusivamente in zone limitatissime di una (o poche)  parete arteriosa?

E’ arcinoto che non tutti i pazienti “intensamente” iper-dislipidemici sono arteriosclerotici, mentre individui – come chi scrive – pure senza dislipidemia significativa, sono colpiti da  IMA!

Una riflessione sull’affermazione “….a link, although the direct importance of this link has been clouded by the common association of hypertriglyceridemia with additional atherogenic factors, particularly insulin resistance, hypertension, low plasma high-density lipoprotein (HDL) concentrations, and the presence of small dense low-density lipoproteins (LDL).   Nella mia lunga esperienza clinica non sono in grado di contare il numero di pazienti con iperinsulinemia – una diagnosi clinica SBQ! – ipertesi, iperdislipidemici vissuti fino alla tarda età senza CVD!

Al contrario, anche senza fattori di rischio insorge l’IMA e l’ictus.  Perché accadono questi FATTI,  Prof. Kevin J. Williams?  Se vuole, può rispondermi anche I. Tabas, ovviamente.

“Moreover, despite their size, TRPs penetrate into the arterial wall and become retained there.^12,13”.

Ma perché  Particelle Ricche di Trigliceridi, assai abbondanti nel sangue di OGNI INDIVIDUO nel periodo post-prandiale,  penetrano soltanto in un punto ben delimitato di una vasta parete arteriosa, risparmiando la maggior parte della parete  stessa?  Prendo evidentemente in considerazione il problema della iniziale localizzazione dell’arteriosclerosi in punti limitatissimi della parete arteriosa, uno dei tanti problemi  finora rimasti senza soddisfacente risposta, purtroppo.

Caro Kevin J. Williams e I. Tabas, le mie sono domande semplici, da medico di MG. in pensione, che dovreste porvi da soli, perché, se una Teoria dell’Aterosclerosi è costruita in modo irrazionale – a-logico ed a-critico   – sebbene in condivisione perfetta con le  sacre rivelazioni del Framingham Heart Economic Study, a rimetterci non è solo il desolante progresso della presente Medicina Medievale, ma la salute delle persone, come dimostra il FATTO che la CVD è oggi la prima causa di morte nei Paesi occidentali.  In altre nazioni si muore di fame oppure ammazzati, in età troppo giovane per avvertire la necessità di preoccuparsi dell’arteriosclerosi e divulgare la Teoria della Risposta alla Ritenzione.

“Extracellular matrix is key to this retention, chiefly involving arterial proteoglycans,^14–16 and proteoglycan-binding sequences were identified in apoB₁₀₀ and apoB₄₈ and shown to be pathogenically essential in the initiation of atherogenesis in vivo, though mainly for LDL.¹⁷”.

Illuminate, potenzialmente, questa affermazione, che implicitamente contiene una informazione scientifica essenziale ai fini della comprensione dell’Aterogenesi: Sergio Stagnaro. Without CAD Inherited Real Risk, All Environmental Risk Factors of CAD are innocent Bystanders. Canadian Medical Association Journal.CMAJ, 14 Dec 2009,  http://www.cmaj.ca/cgi/eletters/181/12/E267#253801.

Il riferimento, poi, ai Proteoglicani – non meglio specificati, ma è gia apprezzabile il solo pensiero –  avrebbe dovuto  suggerire finalmente ai cari Colleghi statunitensi e ai loro a-critici seguaci e ludici sostenitori, che qualcosa di essenziale stava facendo finalmente capolino nella comprensione dell’Aterogenesi: quanto accade dalla nascita  e prima ancora, in punti ben circoscritti della parete arteriosa futura sede dell’arteriosclerosi.

Per quanto riguarda lìimpiego dei due termini, arterio- e atero-sclerosi, non provo alcuna prefenza né per Lobstein, arteriosclerosi, né per Marchand, aterosclerosi,  perché  non sono schiavo delle parole, alle quali chiedo soltanto di essere SIGNIFICANTI. Per questo motivo uso i due termini come sinonimi.

Cari Kevin J. Williams e I. Tabas, prossimamente parlerò  dei  Glicocalici nei predisposti all’arteriosclerosi, valutati  OGGI anche con un fonendoscopio (SIC!) – ennesima mia oscurata scoperta –  del Rimodellamento Congenito dei Vasa Vasorum, interni, mediali ed esterni,  della Matrice Fondamentale dell’Interstizio di Comel  e di altro, e  del loro ruolo essenziale nell’aterogenesi.

Oggi mi è impossibile farlo, credetemi.  E’ domenica e i  nipotini Artemisia (3 anni e 6 mesi) e Luigino (5 anni e sei mesi) giustamente esigono la compagnia del nonno, che li porterà a passeggio sulla spiaggia di Riva Trigoso,  per ascoltare dalla sua viva voce la meravigliosa immagine dell’Infinito: la distanza che sta tra l’Essere ed il Pensiero che pretende di comprenderlo.

PS

Caro Kevin J. Williams togli confidenzialmente una curiosità ad  un ottuagenario dall’Intellectus agens  instabile … fisiologicamente, spero: IRA Tabas è una donna o un uomo?