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Ruolo della Glucose Stimulated Insulin Secretion (GSIS) e dei Radicali Liberi di Ossigeno nella Secrezione Insulinica mediata dalla Melatonina.

La pazienza è la strada più difficile sulla quale rimanere, ma è il cammino più sicuro per la vittoria.” David  Weinbaum

Gli Acidi Grassi Liberi (FFA) regolano la secrezione insulinica attraverso meccanismi di segnalazione intracellulare e metabolica, come l’induzione della via del Malonil CoA/Lunga catena del CoA, produzione di lipidi, attivazione dei recettori accoppiati alla Proteina G e la modulazione del trasporto di calcio

I FFA sono dunque importanti induttori della produzione di ROS nelle cellule-beta. La sintesi di ROS di breve durata è associata con l’aumento della secrezione insulinica stimolata dal glucosio (GSIS), ma l’eccessiva o la prolungata produzione di ROS è correlata negativamente con il processo di secrezione insulinica, come dimostrerò di seguito dal punto di vista semeiotico-biofisico-quantistico mediante l’evidenza clinica.

Sono stati suggeriti alcuni meccanismi di produzione mitocondriale dei ROS dipendenti dai FFA, come il controllo di complessi mitocondriali, il trasporto elettronico, l’induzione di proteine di disaccoppiamento, l’attivazione della NADPH-ossidasi, l’interazione col sistema renina-angiotensina e la modulazione del sistema di difesa antiossidante.

All’interno dei mitocondri, i siti di maggiore produzione dei superossidi sono i complessi I e III.  Importante sintesi di ROS, causata dai FFA, è quella legata al complesso NADPH-ossidasi (1, 2).

Tra le sue numerose attività, la Melatonina svolge un importante azione di stimolazione della GSIS (3-15). Sintetizzata principalmente nell’epifisi, la melatonina modula parecchie funzioni nell’organismo, riguardanti il metabolismo glucidico e la secrezione appunto dell’insulina, stimolata dal glucosio (GSIS) (V. avanti l’evidenza clinica).

Attraverso due recettori di membrana (M1 e M2) la Melatonina può intervenire su differenti vie dei segnali intracellulari nelle isole pancreatiche; importanti quelle mediate dalla modulazione di enzimi pro- e anti-ossdanti (3).

La NADPH ossidasi (NOX) è un enzima pro-ossidante responsabile della produzione delle specie reattive di ossigeno (ROS).

Nelle isole pancreatiche, i ROS derivati da NOX possono modulare il metabolismo glucidico e la secrezione insulinica. Considerando i ruoli della Melatonina e dei NOX nelle isole di Langherans, oggetto di numerosi articoli (3-9), si è autorizzati ad affermare che la secrezione di insulina, sia basale sia stimolata, può essere regolata dalla Melatonina attraverso il mantenimento dell’omeostasi dei ROS nelle isole pancreatiche, come dimostra la seguente evidenza sperimentale.

Nel sano, la stimolazione intensa (1.000 dyne/cm.2) da pressione digitale applicata sopra il trigger-point epifisario e/o la chiusura degli occhi provoca simultaneamente Attivazione Microcircolatoria di tipo I, associata, fisiologica, nel corpo pancreatico: il suo margine inferiore si abbassa rapidamente di oltre 3 cm. per la durata di 20 sec.

Tuttavia, se dopo tre sec. dalla fine della manovra descritta – intensa stimolazione di secrezione melatoninica protratta per almeno 20 sec. – si riproduce l’identico esperimento, l’abbassamento del corpo pancreatico mella seconda valutazione avviene lentamente, non supera i 3 cm. e la durata appare inferiore a 10 sec.,  a causa dell’eccesso di ROS nel pancreas.

Questi fatti dimostrano che stimolazione melatonina regola il livello fisiologico dei ROS nelle isole di Langherans.

La seconda evidenza sperimentale corrobora, al letto del malato, quanto da tempo osservato in laboratorio, cioè che  il glucosio ematico delle isole di Langherans svolge il ruolo centrale nella secrezione insulinica da parte delle beta-cellule.

Nel sano, di base si valuta intensità e durata della secrezione insulinica mediante stimolazione intensa di un trigger-point qualsiasi del pancreas, Test del Picco Acuto di Stimolazione della Insulino-Secrezione (17). In pratica si utilizza il Segno di Siniscalchi (18).

Il margine inferiore del pancreas simultaneamente e rapidamente si abbassa di oltre 3 cm. per la durata di 12 sec.

Dopo 2 sec., quando la glicemia temporaneamente è  scesa ai limiti inferiori del normale, si ripete una seconda volta la valutazione della stimolazione della secrezione insulinica da Melatonina endogena: l’abbassamento del corpo pancreatico avviene lentamente, non supera i 3 cm. e la durata è 5 sec.,  a causa dei bassi valori glicemici provocati dall’immediatamente precedente esecuzione del Test del Picco Acuto di Stimolazione della Insulino-Secrezione.

Bibliografia.

1)Ana Cláudia Munhoz, Patrícia Riva, Daniel Simões, et al. Control of Insulin Secretion by Production of Reactive Oxygen Species: Study Performed in Pancreatic Islets from Fed and 48-Hour Fasted Wistar Rats. PLoS One. 2016; 11(6): e0158166. Published online 2016 Jun 30. doi:  10.1371/journal.pone.0158166

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4928816/

2)Graciano MF, Valle MM, Kowluru A, Curi R, Carpinelli AR. Regulation of insulin secretion and reactive oxygen species production by free fatty acids in pancreatic islets. Islets. 2011 Sep-Oct;3(5):213-23. Epub 2011 Sep 1.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27803236

J Endocrinol. 2016 Dec;231(3):235-244.

3)Simões D, Riva P, Peliciari-Garcia RA2, et al. Melatonin modifies basal and stimulated insulin secretion via NADPH oxidase. J Endocrinol. 2016 Dec;231(3):235-244. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27803236 AC

4)Park JH, Shim HM, Na AY, Bae KC, Bae JH, Im SS, Cho HC, Song DK. Melatonin prevents pancreatic β-cell loss due to glucotoxicity: the relationship between oxidative stress and endoplasmic reticulum stress. J Pineal Res. 2014 Mar;56(2):143-53. doi: 10.1111/jpi.12106. Epub 2013 Nov 25.

5)Daniel Simões, Patrícia Riva1, Rodrigo Antonio Peliciari-Garcia, al. 2016. Melatonin modifies basal and stimulated insulin secretion via NADPH oxidase. J Endocrinol December 1, 2016 231 235-244

6)Altenhofer S, Radermacher KA, Kleikers PW, et al.2015, Evolution of NADPH oxidase inhibitors: selectivity and mechanisms for target engagement. Antioxidants and Redox Signaling 23 406–427.

7)Bedard K & Krause KH.2007. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology. Physiological Reviews 87 245–313. (doi:10.1152/physrev.00044.2005)

8)Ebelt H, Peschke D, Bromme HJ. 2000. Influence of melatonin on free radical-induced changes in rat pancreatic beta-cells in vitro. Journal of Pineal Research 28 65–72. (doi:10.1034/j.1600-079X.2001.280201.x)

9)Bazwinsky-Wutschke I, Bieseke L, Mühlbauer E, Peschke E. (2014) Influence of melatonin receptor signalling on parameters involved in blood glucose regulation. J Pineal Res. 56(1):82-96.

10) Bazwinsky-Wutschke I, Mühlbauer E, Albrecht E, Peschke E. (2014) Calcium-signaling components in rat insulinoma β-cells (INS-1) and pancreatic islets are differentially influenced by melatonin. J Pineal Res. 56(4):439-449.

11) Klemenz A, Wolgast S, Hanitzsch R, Markwardt F, Peschke E. (2014) Effects of insulin on norepinephrine- and acetylcholine-induced membrane currents of pinealocytes from healthy Wistar and type 2 diabetic GK rats. Cell & Tissue Research. 355:437-446.

12) Stagnaro-Neri M., Stagnaro S. Introduzione alla Semeiotica Biofisica. Il Terreno Oncologico. Travel Factory, Roma, 2004. http://www.travelfactory.it/semeiotica_biofisica.htm

13)Stagnaro S., Stagnaro-Neri M., La Melatonina nella Terapia del Terreno Oncologico e del “Reale Rischio” Oncologico. Travel Factory, Roma, 2004. http://www.travelfactory.it/semeiotica_biofisica_2.htm

14) Stagnaro S., Stagnaro-Neri M., Single Patient Based Medicine.La Medicina Basata sul Singolo Paziente: Nuove Indicazioni della Melatonina. Travel Factory, Roma, 2005. http://www.travelfactory.it/libro_singlepatientbased.htm

15)Stagnaro Sergio Endothelial cell function can ameliorate under safer drugs, such as Melatonin-Adenosine. BMC Cardiovascular disorders. http://www.biomedcentral.com/1471-2261/4/4/comments

16) Sergio Stagnaro (2018). Diabetologia SBQ: Perché non utilizzare a scopo diagnostico l’attività insulino-secernente della Melatonina? Aprile 17, 2018 di dabpensiero https://dabpensiero.wordpress.com/2018/04/17/diabetologia-sbq-perche-non-utilizzare-a-scopo-diagnostico-lattivita-insulino-secernente-della-melatonina/

17) Sergio Stagnaro.      Manovra di Ferrero-Marigo e Vasomotilita’ a Riposo e Dopo Il Test Di Secrezione Del Picco Acuto Insulinemico nella Valutazione Clinica della Insulino Resistenza 23 novembre 2010. http://qbsemeiotics.weebly.com/uploads/5/6/8/7/5687930/manovradiferrero.pdf

18) Sergio Stagnaro. (2018)  Siniscalchi’s Sign. Bedside Recognizing, in one Second, Diabetic Constitution, its Inherited Real Risk, and Type 2 Diabetes Mellitus. 24 December, 2010, http://www.sci-vox.com,   http://www.sci-vox.com/stories/story/2010-12-25siniscalchi%27signi.bedside++diagnosing+type+2+dm.htmlwww.sciphu.com; http://wwwshiphusemeioticscom-stagnaro.blogspot.com/  Italian version: http://www.sisbq.org/uploads/5/6/8/7/5687930/segnodisiniscalchi.pdf

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