Il sorprendente Ruolo dei Proteoglicani “fisiologici” nell’Aterogenesi secondo la Teoria della Risposta alla Ritenzione di Williams-Tabas. Ultimo Commento.

Con questo ultimo post finisce la mia lettura  critica della Teoria della Risposta alla Ritenzione  di Williams-Tabas.

L’affermazione  conclusiva , usata dagli Autori in forma condizionale,  è assai significativa:

“If this (= quanto scritto nella parte precedente dell’articolo ormai noto e da me sottoposto a critica costruttiva, N.d.R.!) reflects the situation in the arterial intima, the increased capacity of the proteoglycans to bind the modified lipoproteins may lead to their accumulation within the extracellular matrix of the intima”.

Sembrerebbe che gli Autori ignorino che i proteoglicani della parete arteriosa,  rappresentati in maggioranza dall’acido jaluronico nelle  tre forme differenti strutturalmente e funzionalmente  al termine delle tre differenti vie di sintesi, mostrano un rapporto alterato esclusivamente nelle sedi del Reale Rischio Congenito arteriosclerotico, a partire però dal secondo anno di età, come dimostra la Valutazione SBQ dei glicocalici.

La capacità dei GAG  alterati di legare in eccesso molecole ricche di colesterolo e trigliceridi, aggregati soprattutto sotto la precedente influenza della ASMasi, impedendo loro di lasciare la parete arteriosa,  si manifesta successivamente, cioè tardivamente rispetto alle prime alterazioni vaso-parietali evidenziate con la SBQ.

Se non sono considerati con la dovuta attenzione i dati semeiotico-biofici-quantistici della Teoria Microcircolatoria SBQ dell’Aterogenesi, rivolta  agli eventi arteriosi nel  PRIMO decennio di vita, presenti  nelle sole zone arteriose sede di Reale Rischio Congenito di CVD, la fisiopatologia dell’ATS continuerà a rimanere l’enigma attuale,  e  pertanto rappresenterà anche in futuro  la causa principale dell’epidemia di CVD, notoriamente una epidemia in continuo aumento.

Nella teoria di Williams e Tabas sono stati purtroppo trascurati i fondamenti essenziali dell’aterogenesi, i soli in grado di spiegare l’insorgenza della CVD in individui senza significativi fattori di rischio ambientali, l’esatta localizzazione e natura delle HP zones ed LP zones, la sede circoscritta della Minimal Lesions, il decorso morboso  completamente differente nello stesso individuo, da arteria ad  arteria, e tra i vari pazienti colpiti da ATS, etc.
In un altro articolo,  pubblicato in Arterioscler Thromb Vasc Biol.,  messo in rete  il 31 luglio del 2008, doi:  10.1161/ATVBAHA.108.173344     PMCID: PMC2562252 NIHMSID: NIHMS60384

http://ukpmc.ac.uk/articles/PMC2562252//reload=0;jsessionid=FIpVEPlT7eHFDHuU66Mm.4 , dal titolo,   “Acid Sphingomyelinase Promotes Lipoprotein Retention within Early Atheromata and Accelerates Lesion Progression”, firmato da  Cecilia M. Devlin, Andrew R. Leventhal, George Kuriakose, Edward H. Schuchman, Kevin Jon Williams, and Ira Tabas,  si legge:

“The key initial step in atherogenesis is the subendothelial retention of apolipoprotein B-containing lipoproteins”.

Una ovvia riflessione su questa sorprendente affermazione: dal momento che, secondo gli Autori, questa ritenzione lipidica avviene precocemente, quando la dislipidemia non esiste, ad opera dei “normali, fisiologici” Proteoglicani,  in una regione sub-endoteliale  che non è alterata (!), perché tutte  le arterie non sono ugualmente colpite da ATS e non tutti gli individui sono arteriosclerotici?

Segue  un affermazione stupefacente e più volte incontrata  nell’articolo:

“Acid sphingomyelinase (acid SMase), an enzyme present extracellularly within the arterial wall, strongly enhances lipoprotein retention in model systems in vitro, and retained lipoproteins in human plaques are enriched in ceramide, an SMase product”.

Sospendo ogni giudizio sulla validità ed importanza degli esperimenti “in vitro”, come quello di cui sono riferiti i dati,  perché leggo subito dopo che “We now sought to test a direct, causative role for acid SMase in lipoprotein retention and atherogenesis in vivo”.

Al contrario,  insisto nel ricordare che la sfingomielinasi acida – cioè attiva particolarmente in ambiente a pH acido –  si trova ubiquitaria, cioè a dire,  si tratta di un enzima fisiologico, che però svolge la sua massima attività in condizioni di acidosi, donde il termine ASMasi.

Inoltre, i risultati della ricerche degli Autori dell’articolo citato sopra hanno dimostrato che in topi knok-out per ASMasi erano statisticamente più risparmiati da lesioni arteriosclerotiche dei topi (wild-type) con normale corredo di questo enzima, senza però fare riferimento al pH del locale istangio.

Ed ecco le sorprendenti conclusioni degli Autori:

“These findings support a causal role for acid SMase in lipoprotein retention and lesion progression and provides further support for the response-to-retention model of atherogenesis. The key initial step in early atherogenesis is the retention, or trapping, of apoB-lipoproteins within the subendothelium of focal, susceptible regions of the arterial tree.^1–3 Retained and modified lipoproteins provoke a series of biologic responses that can explain all subsequent features of early atherogenesis.^1,2 Lipoprotein retention within pre-lesional segments initially involves direct binding of positively charged domains on apoB to negatively charged elements of arterial matrix, chiefly proteoglycans ^4,5.”.

In realtà,  è inquietante  il silenzio  degli Autori sia sulla natura fisiologica della SMasi acida sia sul perché a livello di intima l’ambiente è diventato acido nei primi stadi dell’aterogenesi, cioè dopo il PRIMO anno di vita, ed  in sedi assai circoscritte.

Mistero!

Finora mai affrontati dagli Autori delle numerose teorie dell’aterosclerosi,  i punti essenziali alla base di una soddisfacente teoria, cioè di una soluzione dei problemi riguardanti fisio-patologia  l’aterogenesi, a mio parere, sono tre:

1) la citopatia mitocondriale prevalentemente funzionale, ormai nota in Letteratura come ICAEM (English: CAEMH) , Istangiopatia Congenita Acidosica Enzimo-Metabolica;

2) il fenomeno della Eteroplasmia Mitocondriale, intra- ed extra-cellulare;

3) L’acidosi ben circoscritta della parete arteriosa, a partire dal secondo anno di vita, causata dal rimodellamento dei Vasa Vasorum,  e dalla conseguente Iperstomia Permanente delle AVA,  dipendente dall’alterazione del genoma delle locali cellule parenchimali maggiormente colpite dall’ICAEM.

La Teoria Microcircolatoria SBQ dell’Aterogenesi  è fondata sulla valutazione CLINICA degli eventi parieto-vasali  sopra ricordati, a partire dal PRIMO giorno di vita fino ai dieci anni d’età.

Ne derivano i  tre stadi della Teoria, la cui analisi offre una inconfutabile spiegazione dell’insorgenza dell’acidosi vaso-parietale, causata dal rimodellamento dei Vasa Vasorum.

 Si spiega in tal modo il Fenomeno dell’Eteroplasmia Mitocondriale,  la circoscritta disfunzione endoteliale dove più intensa è l’ICAEM,  la sintesi alterata dei GAG  da parte delle sole cellule (fibroblasti, smooth muscle cells di tipo secernente, endoteli, etc.) interessate alla compromissione intensa del mit-DNA e quindi del n-DNA, ed in particolare dell’alterata sintesi dell’Acido Jaluronico nelle sue tre differenti forme, come mi permette di affermare la Valutazione clinica SBQ del glicocalice a partire dal secondo anno di vita.

Solo sulla base di questi dati CLINICI è possibile una soddisfacente  spiegazione della penetrazione – in quantità  patologica – nello spazio sub-endoteliale di molecole ricche di lipidi, anche in assenza di significativa dislipidemia – quasi mai presente in questi stadi veramente iniziali – e il loro intrappolamene, con successiva immobilizzazione,  nella matrice intimale ad opera della fisiologica Sfingomielinasi acida che solo in un simile ambiente dal pH ridotto può svolgere la sua attività nella maniera ottimale.

Certamente la Teoria di Williams-Tabas è politicamente più corretta di quella Microcircolatoria SBQ ed in perfetta condivisione dei dogmi del Framingham Heart ECONOMIC Study.

Ecco la prudente, ma comprensibile conclusione del lavoro sopra-citato: “Finally, to the extent that the study here adds support to the link between lipoprotein retention and atherogenesis, there may be promise for other therapeutic strategies directed against the interaction of apoB-containing lipoproteins with subendothelial matrix molecules”. Il grassetto è mio. N.d.R!

PS

Sono disposto ad offrire ai Professori Kevin J. Williams  e Ira Tabas  ulteriori spiegazioni, se necessarie e richiestemi in privato,  sul  perché la CVD è la prima causa di morte nei Paesi dell’Occidente, nonostante le numerose teorie dell’aterosclerosi, inclusa quella della Risposta alla Ritenzione.

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Nella Teoria di Williams-Tabas tanta Biologia-Molecolare ma poca Clinica! Parte IV.

“Stagnaro Sergio. The Death of Clinical Medicine parallels Medicine End. CMAJ, Canadian Medical Association Journal, 2008; 178: 1523-1524, 10 June 2008, http://www.cmaj.ca/cgi/eletters/178/12/1523″.

Proseguiamo la lettura dell’articolo di Williams e Tabas dal punto dove finisce il posto di ieri, Parte III:

“In this issue of Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Öörni et al¹⁸ provide fresh insight into the mechanisms by which TRPs (Particelle Ricche di Trigliceridi, N.d.R!)could be retained in the arterial wall and thereby contribute to atherogenesis. Although the affinity of small very low–density lipoproteins (sVLDL) and intermediate-density lipoproteins (IDL) for arterial proteoglycans is lower than that of LDL, sphingomyelinase, an enzyme secreted by endothelial cells into the extracellular mileu of the arterial wall,¹⁹ causes these particles to aggregate and fuse.¹⁸ Once this occurs, their affinity for matrix increases. If similar events occur during atherogenesis, the movement of these particles would be sterically hindered as well, and their egress out of the wall would become unlikely. Moreover, sphingomyelinase-induced aggregation of TRPs increases their ability to load macrophages with cholesterol.²⁰ Sphingomyelinase-induced aggregation of LDL and Lp(a) also increases their affinity for proteoglycans and their ability to load macrophages with cholesterol.^21,22 Although LDL retention can be increased by several arterial-wall enzymes, Öörni et al found that sphingomyelinase is particularly important for these TRPs.¹⁸

Riferendosi  ad un articolo di  Öörni K, Posio P, Ala-Korpela M, Jauhiainen M, Kovanen P. (Sphingomyelinase induces aggregation and fusion of small VLDL and IDL particles and increases their retention to human arterial proteoglycans Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 1678–1683, http://atvb.ahajournals.org/content/25/8/1678.full) ,  Williams e Tabas condividono l’opinione degli autori citati, secondo cui “un” enzima, la sfingomielinasi, secreto dagli endoteli, recita un ruolo di primo piano nella penetrazione e nella ritenzione nella parete arteriosa di molecole aterogene come le TRP, particelle Ricche di Trigliceridi, le small very low–density lipoproteins (sVLDL), le intermediate-density lipoproteins (ILDL).   Queste molecole  hanno di per sé minore affinità di legame ai proteoglicani della parete arteriosa delle LDL.

“La” sfingomielinasi provoca l’aggregamento delle sostanze appena ricordate, favorendone l’assorbimento, impedendone poi il movimento intraparietale e l’uscita.

Gli Autori scrivono  inoltre che l’aggregazione delle TRPs causato dalla sfingomielinasi ha come effetto un aumento del carico di colesterolo intra-macrofagico, mentre la contemporanea aggregazione, operata dallo stesso enzima, di LDL e Lp(a) fa aumentare l’affinità per i proteoglicani e la loro abilità ad arricchire di colesterolo i macrofagi.  Infine, concludono che altri enzimi della parete arteriosa possono produrre simili eventi, ma che Öörni et al. hanno trovato che “la” sfingomielinasi (acida si legge nell’articolo riferito di Öörni K!) è particolarmente importante per queste TRPs.

Con ammirevole equilibrismo dialettico tutti questi Autori fanno ricorso a condizioni FISIOLOGICHE – gli enzimi ricordati, tra cui  la sfingomielinasi ACIDA – per giustificare il ruolo fondamentale svolto dai GCG  (specialmente se modificati, ma da loro considerati NORMALI!) della sostanza fondamentale amorfa interstiziale nell’aterogenesi.

La logica, di qualunque tipo essa sia, ha delle leggi ferree che si devono rispettare rigorosamente per evitare catastrofi reali, concrete, come dimostra il FATTO che la CVD è oggi la prima causa di morte nei Paesi occidentali!

Le varie isoforme della sfingomielinasi si distinguono per la loro localizzazione subcellulare e per il pH  necessario per la catalisi enzimatica più efficace.  Le più interessanti sfingomielinasi sono quelle neutre (NSMase-1 e -2) con distribuzione in vari organelli cellulari ed la sfingomielinasi acida (A.SMase), esclusivamente localizzata nei lisosomi,  la sola a cui si riferiscono gli Autori del lavoro citato da Williams e Tabas.

Sottolineo con forza che si tratta dell’isoforma acida delle sfingomielinasi, massimamente attiva in ambiente acido, com’è il pH della parete arteriosa sede del Reale Rischio Congenito di CVD dopo il PRIMO anno di vita, secondo la Teoria Semeiotico-Biofisico-Quantistica Microcircolatoria dell’Aterogenesi , cioè a partire dal SECONDO anno di vita, dunque nel II Stadio della nostra classificazione degli eventi  aterogeni  propri del PRIMO Decennio!   In questo periodo generalmente non esiste dislipidemia da aumento di sVLDL, ILDL, LDL e TRPs.

Ne consegue che gli eventi – in realtà tardivi –  descritti da questi Autori,  e  da loro considerati  erroneamente come  iniziali nel processo aterogenetico,  dovrebbero accadere in TUTTI gli individui!

Ritorniamo al lavoro di Öörni K, e coll.,  a cui fanno riferimento Williams e Tabas,  “The extracellular arterial intima contains proteolytic and lipolytic enzymes capable of modifying the retained lipoprotein particles. Thus, chymase and tryptase of mast cells¹⁷ and matrix metalloproteinases¹⁸ and cathepsins^19,20 of macrophages and smooth muscle cells are found particularly at intimal sites affected by atherosclerotic changes. Similarly, 2 types of secretory phospholipases, sphingomyelinase (SMase)²¹ and phospholipase A₂ (PLA₂),^22–25 are found in human atherosclerotic lesions.”

Come appare chiaro anche allo scolaretto di Gregory Bateson,  i numerosi enzimi proteolitici e lipolitici dell’intima arteriosa, capaci di mofidicare le lipoproteine e responsabili della loro ritenzione nella parete arteriosa, sono particolarmente rappresentati dove esistono cambiamenti arteriosclerotici, quindi in momenti ben posteriori al PRIMO decennio di vita!

Inoltre,  anche gli altri enzimi, sfingomielinasi, SMase, e fosfolipasi A2 (PLA2), pur essendo fisiologicamente presenti,  trattengono nella parete le lipoproteine ricche di colesterolo e triglicerdi  solo negli arteriosclerotici (Öörni K e coll. fanno riferimento alla sola Sfingomielinasi Acida, normalmente presente in tutti,  non menzionando le altre isoforme di sfingomielinasi, che – lo ripeto –  sono enzimi ubiquitari , presenti cioè in tutte le cellule dotate di nucleo!).

I mastociti – scrivono  Öörni K e coll. – forniscono chimasi e tripsina, i macrofagi   e le cellule muscolari lisce secernono catepsina e metalloproteinasi. Tuttavia, queste cellule producenti enzimi che modificano e trattengono nella parete arteriosa gli agglomerati di varie lipoproteine NON  sono presenti nell’intima  nel PRIMO anno di vita dell’individuo colpito dal Reale Rischio Congenito di CVD, quando cioè il pH parieto-vasale “a riposo” non è diminuito, mentre si riduce nei movimenti di un irrequieto nenonato, per i motivi spiegati esattamente nella nostra Teoria dell’Aterogenesi.

In poche, chiare ed univoche parole, gli eventi descritti dagli Autori citati, che secondo logica  dovrebbero accadere in TUTTE le pareti arteriose di TUTTI gli individui,  non sono affatto iniziali nella Storia naturale dell’Aterogenesi, ma tardivi, come involontariamente riconoscono Öörni et al., i quali affermano – lavoro riferito sopra – trattarsi di eventi che  accadono“…at intimal sites affected by atherosclerotic changes”.

To be continued …