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La Semeiotica Biofisica Quantistica del Mitocondrial Flash. Prima Parte

“Conservare in mezzo a qualsiasi amarezza l’alta serenità che non deve mai abbandonare l’uomo – ecco che cosa è intelligenza.”  NIKOLAI VASILIEVICH GOGOL

I flash mitocondriali, reentemente scoperti (1), intervengo anche nel favorire uno dei più importanti meccanismi alla base della plasticità sinaptica: la Long Term Potentiation (LTP).

Notoriamente l’apprendimento e la memoria trovano nella plasticità sinaptica il correlato neurobiologico capace di rendere più efficiente la comunicazione dei neuroni coinvolti nell’elaborazione delle informazioni. Tra i meccanismi che permettono ai neuroni di modificare le proprie caratteristiche anatomo-funzionali ritroviamo appunto la Long Term Potentiation.

Si tratta di una serie di modificazioni innescate da uno stimolo intenso e ripetuto, che portano sul versante post-sinaptico ad un incremento del numero di recettori e di dentriti, così da facilitare la propagazione del segnale quando questa via verrà riattivata.

Come altri processi cellulari, anche la plasticità sinaptica consuma energia, ATP, fornita dai mitocondri. Si spiega pertanto l’abbondanza di questi organuli endocellulari nelle terminazioni sinaptiche.

Dal punto di vista semeiotico-biofisico-quantistico ho dimostrato che il mitocondrio non si limita solamente a fornire l’energia necessaria agli eventi biologici vitali, come quelli sopra ricordati,da cui la defnizione di Cell Powerhouse. I mitcndri svolgono altre numerose funzioni che riguardano il metabolismo,incluso il controllo del metabolismo del Fe, la sintesi delle Proteine Fe-Solfo (il CIA sinetizza questi importanti complessi ma grazie substrato X fornito dai mitocondri,), protexione, riparazione e duplicazione dell’n-DNA, mantenimento della fisiologica lunghezza dei telomeri mediante i complessi RTL-1 e -2, sintesi del lipoato, dialogo col Reticolo-Endoplamatico, etc.

Cheng e altri ricercatori hanno dimostrato come il mitocondrio intervenga in attività anche ben più complesse, rivestendo un ruolo attivo nel signaling intracellulare (1), dove i flash mitocondriali, o mitoflash recitano un ruolo centrale.

I mitoflash sono transitori e intermittenti burst di produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) che si differenziano dalla liberazione basale dei ROS che si ha normalmente durante la fosforilazione ossidativa (1).

Una serie di studi ha poi suggerito che questi mitoflash potrebbero rappresentare una nuova forma di signaling intracellulare, intervenendo in processi vitali quali il metabolismo, la differenziazione e l’invecchiamento cellulare e, a livello neuronale, la plasticità sinaptica (2-6).

Ciò sarebbe tra l’altro in accordo con l’evidenza ormai accumulata nell’ambito delle patologie mitocondriali, patologie multisistemiche caratterizzate a livello cerebrale da un difetto della plasticità sinaptica.

Entro un massimo di 30 minuti dalla stimolazione sinaptica, si ha un aumento della frequenza dei mitoflash nei mitocondri dei dendriti adiacenti all’assone. Inoltre ciò avviene solo per gli stimoli meritevoli di LTP e non per quelli che determinano modifiche meno durature, dimostrando che il mitocondrio funge da biosensore capace di discriminare le informazioni provenienti dalla sinapsi (5).

In secondo luogo è stato osservato che, manipolando la frequenza dei mitoflash o modificando la concentrazione dei ROS, si può influenzare la LTP. Per esempio, se tramite foto-stimolazione si aumenta la frequenza dei mitoflash, si attiva la LTP anche per stimoli che avrebbero causato modifiche sinaptiche brevi. Ciò è però possibile solo nei primi 30 minuti dopo la somministrazione dello stimolo.

Quanto appena riferito dimostra che i mitocondri oltre ad essere dei sensibili biosensori della segnalazione sinaptica sono anche coinvolti attivamente nel signaling responsabile dei meccanismi che sostengono la plasticità sinaptica (1-7).

Pertanto, la normale attività dei mitochondrial flash parallela la fisiologica attività mitocondriale. La Semeiotica Biofisica Quantistica permette quindi di valutare la normale attività del flash mitocondriale mediante metodi indiretti, in modi differenti per eleganza e difficoltà, ma tutti affidabili.

  1.   Disomogeneità Temporale (Fisiologica) e Spaziale (Patologica), secondo Scmidt-Schoembein.

 

Come insegna la Microangiologia Clinica (7), la flow-motion e la flux-motion , conseguenti alla sfigmicità arteriolare, cioè all’attività sisto-diastolica del cuore periferico, secondo Claudio Allegra, piccole arterie ed arteriole nella classificazione di Hammersen, ad una accurata osservazione mostrano di possedere un comportamento temporale assai interessante.

Infatti, il flusso ematico microcircolatorio, notoriamente discontinuo, pulsato, è dipendente dalla forza propulsiva imposta al sangue dalla sistole arteriolare, che fa seguito alla diastole arteriolare, caratterizzata dal comportamento proprio dei sistemi dinamici non-lineari.

Nel sano a riposo, tuttavia, questa complessità del comportamento del flusso ematico microcircolatorio e del liquido interstiziale è notevolmente accentuata dal fatto che, in una definita unità microvascolotessutale (o in poche unità contigue), dopo l’onda di vasomotility vi è un completo arresto della sfigmicità della durata di 6-7 sec. ca., a cui fa seguito ovviamente la cessazione delle fluttuazioni caotico-deterministiche dell’interstizio e della vasomotion, causati dalla sfigmicità arteriolare.

Espressione di coerenza interna ed esterna è il fatto che l’intensità e la durata della Fase AL + PL della successiva onda della vasomotilità appaiono maggiori dei relativi parametri delle precedenti fluttuazioni: si tratta di HS (Fig. 1)

Dopo due onde di variabile intesità, segue una onda massimale o HS. In questi 6 secondi circa di locale arresto totale della flow-motione della flux-motion microcircolatorie si osserva il valore minimo di ossigenazione istangica, peraltro fisiologico.

Per esempio, il tl del riflesso polpastrello digitale-gastrico aspecifico, con pressione mirata sopra una minuscola parte, quando è valutato più volte di seguito ad intervalli di 10 sec. (per evitare la influenza fuorviante della iperemia secondaria) , accanto a valori normali il Tempo di Latenza scende transitoriamente a 6-7 sec. (NN = 8 sec.). Si tratta, in realtà, di un fenomeno microcircolatorio fisiologico per eccellenza, che è noto come disomogeneità temporale, secondo Scmidt-Scoembein (6).

Ne consegue che la presenza di disomogeneità temporale testimonia che i flash mitocondiali avvengono normalmente.

To be continued….

Bibliografia.

1)      Feng G1, Liu B1, Hou T1, Wang X1, Cheng H2. Mitochondrial Flashes: Elemental Signaling Events in Eukaryotic Cells.

Handb Exp Pharmacol. 2017;240:403-422

2) Zhong-Xiao Fu, Xiao Tan, Huaqiang Fang, et al. Dendritic mitoflash as a putative signal for stabilizing long-term synaptic plasticity. Nature Communications. volume8, Article number: 31 (2017)

3)      Wang Wang, Guohua Gong, Xianhua Wang, et all. Mitochondrial Flash: Integrative Reactive Oxygen Species and pH Signals in Cell and Organelle Biology Antioxid Redox Signal.2016 Sep 20; 25(9): 534–549. Published online 2016 Sep 20. doi: 10.1089/ars.2016.6739

4) Cao Y, Zhang X, Shang W, Xu J, Wang X, Hu X, Ao Y, and Cheng H. Proinflammatory cytokines stimulate mitochondrial superoxide flashes in articular chondrocytes in vitro and in situ. PLoS One8: e66444, 2013

5) De Michele R, Carimi F, and Frommer WB. Mitochondrial biosensors. Int J Biochem Cell Biol48: 39–44, 2014

6) Schmidt-Schonbein H.Physiology and Pathophysiology of the Microcirculation and Consequences of its treatment by Drugs. In: Microcirculation and Ischaemic Vascular Disease. Advances in Diagnosis and Therapy. Proceedings of Congress. Munich, 1980, pag. 12-16. Edited by Messmer, Abbott,USA

7) Sergio Stagnaro – Marina Neri Stagnaro (2016). Microangiologia Clinica. A cura di Simone Caramel. e-book, http://www.sisbq.org,

http://www.sisbq.org/uploads/5/6/8/7/5687930/microangiologiaclinicasbq2016.pdf

8) De Michele R, Carimi F, and Frommer WB. Mitochondrial biosensors. Int J Biochem Cell Biol48: 39–44, 2014

6) Schmidt-Schonbein H.Physiology and Pathophysiology of the Microcirculation and Consequences of its treatment by Drugs. In: Microcirculation and Ischaemic Vascular Disease. Advances in Diagnosis and Therapy. Proceedings of Congress. Munich, 1980, pag. 12-16. Edited by Messmer, Abbott,USA

7) Sergio Stagnaro – Marina Neri Stagnaro (2016). Microangiologia Clinica. A cura di Simone Caramel. e-book, http://www.sisbq.org,

http://www.sisbq.org/uploads/5/6/8/7/5687930/microangiologiaclinicasbq2016.pdf

 

 

 

 

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